摘要：研究通過單細胞核多組學(xué)測序?qū)?17例大B細胞淋巴瘤微環(huán)境進行系統(tǒng)性解析
大B細胞淋巴瘤（LBCL）是一組高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（LME）在疾病發(fā)生和治療抵抗中起關(guān)鍵作用。本研究采用單細胞核多組學(xué)測序（snMultiome）技術(shù)，對232例LBCL樣本（包括217例腫瘤和15例對照）進行RNA-seq和ATAC-seq聯(lián)合分析，構(gòu)建了迄今最全面的LBCL微環(huán)境圖譜。研究團隊通過非負矩陣分解（NMF）聚類，首次定義了三種微環(huán)境原型（LymphoMAPs），并揭示了它們與分子特征、細胞互作和臨床預(yù)后的深度關(guān)聯(lián)。
圖1 大B細胞淋巴瘤微環(huán)境原型特征圖譜微環(huán)境原型的發(fā)現(xiàn)與特征
FMAC原型以癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的富集為標(biāo)志，表現(xiàn)出顯著的T細胞缺失。CAF高表達TGF-β響應(yīng)基因（如LRRC15
），實驗證實TGF-β可誘導(dǎo)成纖維細胞向CAF轉(zhuǎn)化。LN原型則保留了淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)特征，富含濾泡樹突細胞（FDC）和記憶T細胞，其微環(huán)境通過IL-7等細胞因子支持T細胞存活。TEX原型以CD8+
T細胞耗竭（高表達TOX、PDCD1）和超活化巨噬細胞（高表達SLAMF7）為特征，存在IFNγ-PD-L1雙向激活環(huán)路。
細胞互作機制解析
通過CellPhoneDB和NicheNet分析，研究發(fā)現(xiàn)：
FMAC中TGF-β由內(nèi)皮細胞和巨噬細胞分泌，驅(qū)動CAF活化并形成物理屏障排斥T細胞；
LN中MRC細胞通過CCL21/IL-7等因子招募并維持T細胞；
TEX中耗竭T細胞分泌IFNγ誘導(dǎo)巨噬細胞超活化，后者通過PD-L1等抑制性分子進一步加劇T細胞耗竭。體外實驗證實，IFNγ處理可顯著上調(diào)巨噬細胞PD-L1表達。
圖2 基于單細胞核多組學(xué)分析的研究設(shè)計與細胞類型概覽
臨床與分子關(guān)聯(lián)
FMAC原型在雙重打擊淋巴瘤（DHL）中占比達48%，且與高國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、短診斷-治療間隔（DTI）相關(guān)；LN原型則多見于低IPI的淋巴結(jié)病變。在CAR-T治療中，ZUMA-7試驗數(shù)據(jù)顯示TEX原型患者12個月無事件生存率僅39%，顯著低于LN原型的71%。值得注意的是，F(xiàn)MAC原型對化療耐藥但對CAR-T部分敏感，而TEX原型對兩種治療均反應(yīng)不佳。
研究意義與展望
該研究提出的LymphoMAPs框架為理解LBCL異質(zhì)性提供了新維度，其揭示的TGF-β/IL-7/IFNγ關(guān)鍵通路為聯(lián)合靶向治療（如TGF-β抑制劑+CAR-T）提供了理論依據(jù)。研究者開發(fā)的LymphoMapR分類工具（GitHub開源）可實現(xiàn)基于RNA數(shù)據(jù)的原型預(yù)測，有望指導(dǎo)臨床治療決策。未來需進一步探索微環(huán)境原型在治療過程中的動態(tài)演變及其與免疫治療毒性的關(guān)聯(lián)。
參考資料
[1] Large B cell lymphoma microenvironment archetype profiles
摘要：研究通過單細胞核多組學(xué)測序?qū)?17例大B細胞淋巴瘤微環(huán)境進行系統(tǒng)性解析
大B細胞淋巴瘤（LBCL）是一組高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（LME）在疾病發(fā)生和治療抵抗中起關(guān)鍵作用。本研究采用單細胞核多組學(xué)測序（snMultiome）技術(shù)，對232例LBCL樣本（包括217例腫瘤和15例對照）進行RNA-seq和ATAC-seq聯(lián)合分析，構(gòu)建了迄今最全面的LBCL微環(huán)境圖譜。研究團隊通過非負矩陣分解（NMF）聚類，首次定義了三種微環(huán)境原型（LymphoMAPs），并揭示了它們與分子特征、細胞互作和臨床預(yù)后的深度關(guān)聯(lián)。
圖1 大B細胞淋巴瘤微環(huán)境原型特征圖譜微環(huán)境原型的發(fā)現(xiàn)與特征
FMAC原型以癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的富集為標(biāo)志，表現(xiàn)出顯著的T細胞缺失。CAF高表達TGF-β響應(yīng)基因（如LRRC15
），實驗證實TGF-β可誘導(dǎo)成纖維細胞向CAF轉(zhuǎn)化。LN原型則保留了淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)特征，富含濾泡樹突細胞（FDC）和記憶T細胞，其微環(huán)境通過IL-7等細胞因子支持T細胞存活。TEX原型以CD8+
T細胞耗竭（高表達TOX、PDCD1）和超活化巨噬細胞（高表達SLAMF7）為特征，存在IFNγ-PD-L1雙向激活環(huán)路。
細胞互作機制解析
通過CellPhoneDB和NicheNet分析，研究發(fā)現(xiàn)：
FMAC中TGF-β由內(nèi)皮細胞和巨噬細胞分泌，驅(qū)動CAF活化并形成物理屏障排斥T細胞；
LN中MRC細胞通過CCL21/IL-7等因子招募并維持T細胞；
TEX中耗竭T細胞分泌IFNγ誘導(dǎo)巨噬細胞超活化，后者通過PD-L1等抑制性分子進一步加劇T細胞耗竭。體外實驗證實，IFNγ處理可顯著上調(diào)巨噬細胞PD-L1表達。
圖2 基于單細胞核多組學(xué)分析的研究設(shè)計與細胞類型概覽
臨床與分子關(guān)聯(lián)
FMAC原型在雙重打擊淋巴瘤（DHL）中占比達48%，且與高國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、短診斷-治療間隔（DTI）相關(guān)；LN原型則多見于低IPI的淋巴結(jié)病變。在CAR-T治療中，ZUMA-7試驗數(shù)據(jù)顯示TEX原型患者12個月無事件生存率僅39%，顯著低于LN原型的71%。值得注意的是，F(xiàn)MAC原型對化療耐藥但對CAR-T部分敏感，而TEX原型對兩種治療均反應(yīng)不佳。
研究意義與展望
該研究提出的LymphoMAPs框架為理解LBCL異質(zhì)性提供了新維度，其揭示的TGF-β/IL-7/IFNγ關(guān)鍵通路為聯(lián)合靶向治療（如TGF-β抑制劑+CAR-T）提供了理論依據(jù)。研究者開發(fā)的LymphoMapR分類工具（GitHub開源）可實現(xiàn)基于RNA數(shù)據(jù)的原型預(yù)測，有望指導(dǎo)臨床治療決策。未來需進一步探索微環(huán)境原型在治療過程中的動態(tài)演變及其與免疫治療毒性的關(guān)聯(lián)。
參考資料
[1] Large B cell lymphoma microenvironment archetype profiles
