摘要：研究人員發現靶向組蛋白伴侶NASP可增強PARPi敏感性。

PARP抑制劑(PARPi)在治療同源重組缺陷腫瘤中取得重大突破，但耐藥性仍是臨床挑戰。研究人員發現PARPi會觸發癌細胞染色質組蛋白釋放，而靶向組蛋白伴侶NASP可增強PARPi敏感性。該研究揭示了NASP通過TPR結構域維持組蛋白穩定性，與INO80復合物及PARP1協同調控組蛋白周轉，為克服PARPi耐藥提供了新靶點。

這項突破性研究揭示了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)耐藥的新機制。科學家們發現PARPi治療會引發染色質組蛋白釋放，而癌細胞要維持高速DNA復制就必須依賴組蛋白穩態機制。通過功能性遺傳篩選，研究團隊鑒定出組蛋白伴侶NASP的關鍵作用——其TPR模體能夠穩定被驅逐的組蛋白。

 圖1 NASP通過調控組蛋白更新驅動PARP抑制劑耐藥性的產生

令人振奮的是，敲除NASP可使腫瘤細胞對PARPi處理產生超敏反應，這種現象在體外和體內實驗中都得到驗證。機制研究表明，NASP缺失會導致復制叉進展受阻，并顯著增加復制相關DNA損傷。更深入的分析顯示，NASP與INO80染色質重塑復合物以及PARP1的分子伴侶活性協同作用，共同確保組蛋白的高效周轉，從而避免致命性DNA損傷的累積。

這項研究首次報道了組蛋白驅逐是細胞對PARPi治療的即時響應，為通過靶向組蛋白供應通路來克服PARPi耐藥提供了極具前景的新策略。研究結果不僅深化了對PARPi作用機制的理解，更為開發新型聯合治療方案指明了方向。

[1] NASP modulates histone turnover to drive PARP inhibitor resistance