摘要：本研究揭示了雌激素（Estr）通過競爭性抑制Tau蛋白與雌激素受體α（ERα）的結合，有效緩解七氟烷（Sevo）誘導的神經毒性。
引言
七氟烷（Sevo）作為常用吸入麻醉劑，其神經毒性呈現顯著的年齡依賴性，但性別差異機制尚不明確。既往研究表明睪酮具有保護作用，而雌激素（Estr）的作用機制仍待探索。本研究系統評估了七氟烷對成年、中年和老年雌雄小鼠的神經毒性差異，發現七氟烷選擇性地在中年雌性小鼠中誘發海馬Tau蛋白過度磷酸化（Tau-Ser202/Thr205和Tau-Ser396/404），伴隨認知功能下降、Ca2+信號波動減弱、樹突棘密度降低等神經病理改變。
圖1 雌激素通過抑制ERα與Tau蛋白結合緩解七氟烷誘導的神經毒性
結果
七氟烷的性別特異性神經毒性
在中年雌性小鼠中，七氟烷顯著增加海馬Tau-Ser202/Thr205（157.62 ± 18.91 vs 100.00 ± 18.80）和Tau-Ser396/404（169.31 ± 23.62 vs 100.00 ± 17.46）表達，而同齡雄性小鼠未受影響。Morris水迷宮和Y迷宮測試顯示，僅中年雌性小鼠出現探索時間縮短（52.56 ± 2.18 vs 44.13 ± 2.18秒）和平臺穿越次數減少（中位數5.0 vs 2.0）。
雌激素的年齡依賴性保護
雌激素補充可逆轉中年雌性小鼠的Tau磷酸化（Tau-Ser202/Thr205從161.53 ± 9.03降至122.22 ± 9.03）和認知損傷，但老年小鼠因ERα表達下降（30.34 ± 3.98 vs 69.98 ± 4.55）失去響應性。通過AAV-ERα-O過表達ERα后，老年小鼠恢復雌激素敏感性，Tau-Ser396/404水平從100.00 ± 7.35降至53.87 ± 6.01。
分子機制解析
等溫滴定量熱法（ITC）證實Tau與ERα結合解離常數（Kd）為3.28 × 10?5 M，七氟烷處理使結合力增強10倍（Kd=2.20 × 10?6 M）。競爭性ELISA顯示雌激素以IC50=376.2 ng/mL競爭性置換Tau，免疫共沉淀（Co-IP）進一步驗證該相互作用。
討論
該研究首次闡明七氟烷通過增強Tau-ERα結合干擾雌激素信號傳導，而雌激素治療存在"關鍵時間窗"。在中年期，充足ERα保障雌激素通過抑制Tau磷酸化（可能經由PI3K/Akt/GSK3β通路）發揮神經保護；老年期ERα降解導致治療抵抗，需聯合基因治療恢復受體表達。這一發現為圍手術期神經保護策略的性別差異化設計提供了理論依據。
實驗方法
采用AAV介導的ERα基因調控（AAV-ERα-K/O）、光纖光度法記錄dCA1區Ca2+信號、高爾基染色分析樹突形態。統計學處理使用SPSS 22.0，正態數據以均值±標準差（SD）表示，非正態數據以中位數（IQR）報告。
參考資料
[1] Estrogen Alleviates Sevoflurane-Induced Neurotoxicity by Inhibiting ERα-Tau Binding
摘要：本研究揭示了雌激素（Estr）通過競爭性抑制Tau蛋白與雌激素受體α（ERα）的結合，有效緩解七氟烷（Sevo）誘導的神經毒性。
引言
七氟烷（Sevo）作為常用吸入麻醉劑，其神經毒性呈現顯著的年齡依賴性，但性別差異機制尚不明確。既往研究表明睪酮具有保護作用，而雌激素（Estr）的作用機制仍待探索。本研究系統評估了七氟烷對成年、中年和老年雌雄小鼠的神經毒性差異，發現七氟烷選擇性地在中年雌性小鼠中誘發海馬Tau蛋白過度磷酸化（Tau-Ser202/Thr205和Tau-Ser396/404），伴隨認知功能下降、Ca2+信號波動減弱、樹突棘密度降低等神經病理改變。
圖1 雌激素通過抑制ERα與Tau蛋白結合緩解七氟烷誘導的神經毒性
結果
七氟烷的性別特異性神經毒性
在中年雌性小鼠中，七氟烷顯著增加海馬Tau-Ser202/Thr205（157.62 ± 18.91 vs 100.00 ± 18.80）和Tau-Ser396/404（169.31 ± 23.62 vs 100.00 ± 17.46）表達，而同齡雄性小鼠未受影響。Morris水迷宮和Y迷宮測試顯示，僅中年雌性小鼠出現探索時間縮短（52.56 ± 2.18 vs 44.13 ± 2.18秒）和平臺穿越次數減少（中位數5.0 vs 2.0）。
雌激素的年齡依賴性保護
雌激素補充可逆轉中年雌性小鼠的Tau磷酸化（Tau-Ser202/Thr205從161.53 ± 9.03降至122.22 ± 9.03）和認知損傷，但老年小鼠因ERα表達下降（30.34 ± 3.98 vs 69.98 ± 4.55）失去響應性。通過AAV-ERα-O過表達ERα后，老年小鼠恢復雌激素敏感性，Tau-Ser396/404水平從100.00 ± 7.35降至53.87 ± 6.01。
分子機制解析
等溫滴定量熱法（ITC）證實Tau與ERα結合解離常數（Kd）為3.28 × 10?5 M，七氟烷處理使結合力增強10倍（Kd=2.20 × 10?6 M）。競爭性ELISA顯示雌激素以IC50=376.2 ng/mL競爭性置換Tau，免疫共沉淀（Co-IP）進一步驗證該相互作用。
討論
該研究首次闡明七氟烷通過增強Tau-ERα結合干擾雌激素信號傳導，而雌激素治療存在"關鍵時間窗"。在中年期，充足ERα保障雌激素通過抑制Tau磷酸化（可能經由PI3K/Akt/GSK3β通路）發揮神經保護；老年期ERα降解導致治療抵抗，需聯合基因治療恢復受體表達。這一發現為圍手術期神經保護策略的性別差異化設計提供了理論依據。
實驗方法
采用AAV介導的ERα基因調控（AAV-ERα-K/O）、光纖光度法記錄dCA1區Ca2+信號、高爾基染色分析樹突形態。統計學處理使用SPSS 22.0，正態數據以均值±標準差（SD）表示，非正態數據以中位數（IQR）報告。
參考資料
[1] Estrogen Alleviates Sevoflurane-Induced Neurotoxicity by Inhibiting ERα-Tau Binding
