摘要：研究團隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達下降。
隨著時間推移，大腦和身體內(nèi)的細胞會積累損傷，這會加速衰老過程。在人類大腦中，前額葉皮層會發(fā)生與年齡相關的變化，這些可能影響晚年的認知功能。
近日，馬薩諸塞大學的研究團隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達下降。
這項研究成果于9月3日發(fā)表在《Nature》雜志上，提供了人類大腦發(fā)育和衰老的關鍵信息。
共同通訊作者、馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院的Michael Lodato表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，廣泛表達的持家基因（參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、翻譯、代謝和運輸?shù)然竟δ埽┡c神經(jīng)元特異性基因之間存在顯著差異?！?/div>
圖1 人類大腦衰老過程中的單細胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設計與特征分析
圖1 人類大腦衰老過程中的單細胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設計與特征分析
圖1 人類大腦衰老過程中的單細胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
研究團隊利用基于10x Genomics的單細胞核RNA測序、單細胞全基因組測序以及基于MERFISH的空間轉(zhuǎn)錄組學技術，對分離自新鮮冷凍前額葉皮層組織樣本的細胞核進行分析。這些樣本來自19名神經(jīng)發(fā)育正常的供者，年齡范圍從不足1歲到104歲。
基于36.7萬個細胞的snRNA-seq圖譜，他們在前額葉皮層樣本中標記出多個細胞群，包括興奮性/抑制性神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞及其前體細胞。
在嬰兒期樣本中，研究人員觀察到神經(jīng)發(fā)育相關基因的表達，并鑒定出與持續(xù)發(fā)育相關的細胞類型，包括未成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞前體細胞。
在對10名個體（15至57歲）的研究中，他們發(fā)現(xiàn)持家基因表達的短暫增強，同時神經(jīng)元特異性基因表達出現(xiàn)輕微下降，這些基因在兩名嬰兒的腦組織中尤為活躍。
之后，研究人員還記錄了老年供者的基因表達變化。值得注意的是，單核苷酸變異開始在參與基本功能的持家基因中積累，導致這些基因的表達隨年齡增長而下降。相比之下，神經(jīng)元特異性基因在衰老神經(jīng)細胞中的表達相對穩(wěn)定。
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設計與特征分析
“我們發(fā)現(xiàn)，基因長度和表達水平都是衰老過程中表達變化的強預測因子，長度短且表達高的持家基因最容易在老年大腦中出現(xiàn)表達丟失，” Lodato談道。
“令人驚訝的是，這些較短的持家基因同時呈現(xiàn)最高的體細胞突變負荷，表明體細胞突變與年齡相關的表達變化存在關聯(lián)?！?/div>
研究團隊通過體細胞突變特征分析驗證了這一結(jié)論，該分析揭示了與基因長度、基因表達和年齡相關的兩個特征。
基于這些結(jié)果，研究人員提出可將類似的單細胞基因組學方法應用于人類大腦的其他區(qū)域，以繼續(xù)解析基因表達、體細胞突變與年齡之間的復雜關系。
Lodato指出，后續(xù)研究有望梳理動態(tài)變化背后的分子機制。“在未來的研究中，我們將重點探討突變?nèi)绾螌е禄虮磉_下調(diào)，” 他談道。
參考資料
[1] Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain
摘要：研究團隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達下降。
隨著時間推移，大腦和身體內(nèi)的細胞會積累損傷，這會加速衰老過程。在人類大腦中，前額葉皮層會發(fā)生與年齡相關的變化，這些可能影響晚年的認知功能。
近日，馬薩諸塞大學的研究團隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達下降。
這項研究成果于9月3日發(fā)表在《Nature》雜志上，提供了人類大腦發(fā)育和衰老的關鍵信息。
共同通訊作者、馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院的Michael Lodato表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，廣泛表達的持家基因（參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、翻譯、代謝和運輸?shù)然竟δ埽┡c神經(jīng)元特異性基因之間存在顯著差異。”
圖1 人類大腦衰老過程中的單細胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
研究團隊利用基于10x Genomics的單細胞核RNA測序、單細胞全基因組測序以及基于MERFISH的空間轉(zhuǎn)錄組學技術，對分離自新鮮冷凍前額葉皮層組織樣本的細胞核進行分析。這些樣本來自19名神經(jīng)發(fā)育正常的供者，年齡范圍從不足1歲到104歲。
基于36.7萬個細胞的snRNA-seq圖譜，他們在前額葉皮層樣本中標記出多個細胞群，包括興奮性/抑制性神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞及其前體細胞。
在嬰兒期樣本中，研究人員觀察到神經(jīng)發(fā)育相關基因的表達，并鑒定出與持續(xù)發(fā)育相關的細胞類型，包括未成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞前體細胞。
在對10名個體（15至57歲）的研究中，他們發(fā)現(xiàn)持家基因表達的短暫增強，同時神經(jīng)元特異性基因表達出現(xiàn)輕微下降，這些基因在兩名嬰兒的腦組織中尤為活躍。
之后，研究人員還記錄了老年供者的基因表達變化。值得注意的是，單核苷酸變異開始在參與基本功能的持家基因中積累，導致這些基因的表達隨年齡增長而下降。相比之下，神經(jīng)元特異性基因在衰老神經(jīng)細胞中的表達相對穩(wěn)定。
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設計與特征分析
“我們發(fā)現(xiàn)，基因長度和表達水平都是衰老過程中表達變化的強預測因子，長度短且表達高的持家基因最容易在老年大腦中出現(xiàn)表達丟失，” Lodato談道。
“令人驚訝的是，這些較短的持家基因同時呈現(xiàn)最高的體細胞突變負荷，表明體細胞突變與年齡相關的表達變化存在關聯(lián)?！?/div>
研究團隊通過體細胞突變特征分析驗證了這一結(jié)論，該分析揭示了與基因長度、基因表達和年齡相關的兩個特征。
基于這些結(jié)果，研究人員提出可將類似的單細胞基因組學方法應用于人類大腦的其他區(qū)域，以繼續(xù)解析基因表達、體細胞突變與年齡之間的復雜關系。
Lodato指出，后續(xù)研究有望梳理動態(tài)變化背后的分子機制?！霸谖磥淼难芯恐?，我們將重點探討突變?nèi)绾螌е禄虮磉_下調(diào)，” 他談道。
參考資料
[1] Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain
