摘要：研究團隊針對DNA病毒感染中天然免疫應答"靜默-激活"轉換的調控機制展開研究，發現SCF E3泛素連接酶復合物的底物識別組分FBXW7通過雙重調控機制。

當DNA病毒入侵時，環鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)會識別病毒DNA，進而通過MITA（又稱STING）觸發I型干擾素(IFN-I)等細胞因子的產生。這些IFN-I進一步激活STAT1/2信號轉導，誘導干擾素刺激基因(ISGs)表達并啟動天然抗病毒反應。但科學家們一直困惑：未感染細胞如何維持免疫靜默狀態？感染后又如何快速激活應答？

 圖1 FBXW7是DNA病毒引發的天然免疫應答的多功能調節因子

這項研究揭示了FBXW7——SCF E3泛素連接酶復合物的關鍵組分，在DNA病毒天然免疫中的精妙調控機制。在靜息狀態下，FBXW7通過雙重剎車機制：一方面在高爾基體降解被GSK3α/β磷酸化的轉運蛋白SLC35B2/3，減少硫酸化糖胺聚糖(sGAGs)的生成，使MITA保持休眠；另一方面清除GSK3α/β磷酸化的轉錄抑制因子MYC，確保STAT1/2維持在備戰水平。這種差異調控使細胞處于"箭在弦上"的警戒狀態。

當病毒來襲時，PI3K-AKT信號通路迅速激活，抑制GSK3α/β的活性。這直接解除了FBXW7對SLC35B2/3的降解作用，促使高爾基體大量產生sGAGs，進而激活MITA并啟動抗病毒應答。研究團隊在THP-1人源細胞和小鼠骨髓巨噬細胞(BMDM)中的基因敲除實驗完美驗證了這一調控機制。

這項突破性發現首次闡明FBXW7如同精密的"免疫開關"，通過差異調控I型干擾素環路的上游(MITA)和下游(STAT1/2)元件，實現天然免疫應答的精準時空調控，為抗DNA病毒治療提供了新的靶點策略。

[1] FBXW7 is a multifaceted regulator of the innate immune response to DNA viruses