摘要：研究團隊針對由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質腦病LBSL，開發了AAV9介導的DARS2基因補充療法。

來自多機構的研究團隊針對由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質腦病LBSL，開發了AAV9介導的DARS2基因補充療法。研究證實該療法可顯著改善患者神經元線粒體功能、促進軸突生長并降低乳酸水平，在小鼠模型中單次給藥6個月后仍能延緩神經退行性病變，為臨床治療提供了關鍵實驗依據。

本研究聚焦于一種罕見常染色體隱性遺傳病——伴有腦干脊髓受累和乳酸升高的白質腦病（LBSL），該疾病由天冬氨酰-tRNA合成酶2（DARS2）基因突變導致。DARS2是線粒體蛋白質翻譯過程中的關鍵酶，負責催化天冬氨酸與其對應tRNA的結合。LBSL的臨床特征包括進行性痙攣、共濟失調和脊髓后索功能損傷，其病理本質是以原發性軸突病變伴隨繼發性髓鞘脫失。

 圖1 AAV9-DARS2基因療法挽救伴腦干脊髓受累及乳酸升高的腦白質營養不良患者細胞與神經元Dars2缺陷小鼠的表型

研究團隊采用腺相關病毒9型（AAV9）為載體攜帶DARS2基因，分別在LBSL患者來源的細胞模型和條件性敲除小鼠模型（通過CamKIIα啟動子在皮層及海馬神經元中特異性缺失Dars2）中進行基因補充治療。體外實驗表明，經AAV9-DARS2處理的患者神經元不僅表現出基因表達水平上升，更伴隨線粒體功能增強、軸突生長能力改善以及乳酸釋放量減少，盡管不同細胞系間存在表型差異。在小鼠模型中，單次側腦室注射AAV9-DARS2六個月內，突變小鼠的行為學缺陷得到改善，皮層神經退行性病變顯著減輕。

該研究首次系統性驗證了AAV9介導的基因治療對LBSL的長期療效，為功能缺失型單基因遺傳病提供了新的治療思路。研究者同時披露了利益沖突關系：部分作者受Cure LBSL基金會資助，且多名成員為"AAV9-DARS2治療LBSL"專利的共同申請人（專利處申請中）。本研究發表于《ANNALS OF NEUROLOGY》2025年期。

[1] AAV9-DARS2 Gene Therapy Rescues Phenotype in Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation Patient Cells and Neuronal Dars2 Deficient Mice