摘要：一項新研究表明，對于灰狐等動物來說，使用其他物種的參考基因組可能會遺漏高達三分之一的遺傳變異。
當科學家們想要追蹤一個物種隨時間的變化軌跡，并預測其生存前景時，他們通常會借助DNA。但如果指引他們的遺傳圖譜屬于其他動物，那會怎么樣？
南加州大學領導的一項新研究表明，使用錯誤的“參考基因組”會嚴重扭曲結果。以北美最常見的野生犬科動物之一灰狐為例，如果將其與家犬或北極狐的基因組進行比對，會導致種群規模看起來更小、多樣性更低，甚至出現衰退，而實際上它們的種群數量是穩定或正在增長的。
這項研究成果于9月22日發表在《Cell》雜志上，強調了選擇適當參考基因組的重要性。
每項遺傳研究都需要一個起點：參考基因組，通常通過對物種中單個個體的DNA進行測序來構建。當科學家研究其他個體時，他們會將新生成的DNA與參考基因組進行比對。
圖1 參考基因組的選擇影響群體遺傳學分析的可靠性
但許多物種，尤其是那些研究較少的物種，缺乏專屬的參考基因組。在這種情況下，研究人員會選擇次優方案——近緣物種的基因組。幾十年來，人們在研究狐貍、狼和野狗時往往會使用家犬的基因組。
研究人員想了解，這個選擇究竟有多重要。使用遺傳上相距甚遠的圖譜，只會模糊細節，還是真的會改寫故事？
他們重新分析了12只灰狐的DNA，其中6只來自北美東部，6只來自西部。他們將其基因組序列與三種不同的參考基因組進行比對：灰狐本身、家犬和北極狐。
利用灰狐自身的基因組，研究人員發現個體間遺傳差異增加了26%–32%，且稀有變異增加了約三分之一（這些微小的DNA變化揭示了種群近期的進化情況）。
種群規模的估計值也高出30%到60%。例如，對于美國西部的灰狐，使用灰狐基因組顯示種群穩定且增長，而使用家犬和北極狐基因組則顯示出種群衰退。
錯誤的參考基因組還導致繁殖過程中DNA重組的測定出現偏差。使用家犬或北極狐基因組時，相關數值有時會達到使用灰狐基因組時的兩倍甚至三倍，尤其是在染色體末端附近。
通訊作者、南加州大學的助理教授Jazlyn Mooney表示：“這種誤判可能會改變保護決策。如果你認為一個種群正在萎縮，但事實并非如此，你可能會保護錯誤的物種，或者錯失維持遺傳多樣性的機會。”
圖2 通過將灰狐的全基因組測序數據分別比對到同物種參考基因組
這項研究的意義遠不止于狐貍。保護生物學家利用遺傳數據來決定該保護哪些種群，如何設計繁殖計劃，以及瀕危物種是否存在近親繁殖的風險。如果遺傳圖譜失真，那么這些決定可能會站不住腳。
“維護全球生物多樣性不僅僅是為了拯救動物本身，”Mooney談道。“生物多樣性支撐著干凈水源、糧食安全和氣候穩定。如果保護計劃基于不完整或有偏差的遺傳信息，我們將面臨物種管理失當的風險，進而削弱人類賴以生存的自然系統。”
這些發現也呼應了人類遺傳學研究的一個教訓：多年來，人類參考基因組主要來自少數個體，限制了跨人群的研究。近期人們正在努力構建能反映人群多樣性的參考基因組。
研究人員認為，解決方案是投資構建物種特異性的參考基因組。盡管組裝高質量的基因組序列成本高昂，而且近99%的物種仍然缺乏此類圖譜，但其回報可能是巨大的。
對于尚未建立參考基因組的物種，Mooney及其團隊提出采用新型計算方法，并構建可以全面反映物種多樣性的高質量基因組，以此來降低研究偏差。
“我們并不是說所有物種都會像灰狐一樣受到影響，” Mooney說。“但我們的研究表明，風險確實存在，而且可能會誤導你。”
參考資料
[1] Reference genome choice compromises population genetic analyses
摘要：一項新研究表明，對于灰狐等動物來說，使用其他物種的參考基因組可能會遺漏高達三分之一的遺傳變異。
當科學家們想要追蹤一個物種隨時間的變化軌跡，并預測其生存前景時，他們通常會借助DNA。但如果指引他們的遺傳圖譜屬于其他動物，那會怎么樣？
南加州大學領導的一項新研究表明，使用錯誤的“參考基因組”會嚴重扭曲結果。以北美最常見的野生犬科動物之一灰狐為例，如果將其與家犬或北極狐的基因組進行比對，會導致種群規模看起來更小、多樣性更低，甚至出現衰退，而實際上它們的種群數量是穩定或正在增長的。
這項研究成果于9月22日發表在《Cell》雜志上，強調了選擇適當參考基因組的重要性。
每項遺傳研究都需要一個起點：參考基因組，通常通過對物種中單個個體的DNA進行測序來構建。當科學家研究其他個體時，他們會將新生成的DNA與參考基因組進行比對。
圖1 參考基因組的選擇影響群體遺傳學分析的可靠性
但許多物種，尤其是那些研究較少的物種，缺乏專屬的參考基因組。在這種情況下，研究人員會選擇次優方案——近緣物種的基因組。幾十年來，人們在研究狐貍、狼和野狗時往往會使用家犬的基因組。
研究人員想了解，這個選擇究竟有多重要。使用遺傳上相距甚遠的圖譜，只會模糊細節，還是真的會改寫故事？
他們重新分析了12只灰狐的DNA，其中6只來自北美東部，6只來自西部。他們將其基因組序列與三種不同的參考基因組進行比對：灰狐本身、家犬和北極狐。
利用灰狐自身的基因組，研究人員發現個體間遺傳差異增加了26%–32%，且稀有變異增加了約三分之一（這些微小的DNA變化揭示了種群近期的進化情況）。
種群規模的估計值也高出30%到60%。例如，對于美國西部的灰狐，使用灰狐基因組顯示種群穩定且增長，而使用家犬和北極狐基因組則顯示出種群衰退。
錯誤的參考基因組還導致繁殖過程中DNA重組的測定出現偏差。使用家犬或北極狐基因組時，相關數值有時會達到使用灰狐基因組時的兩倍甚至三倍，尤其是在染色體末端附近。
通訊作者、南加州大學的助理教授Jazlyn Mooney表示：“這種誤判可能會改變保護決策。如果你認為一個種群正在萎縮，但事實并非如此，你可能會保護錯誤的物種，或者錯失維持遺傳多樣性的機會。”
圖2 通過將灰狐的全基因組測序數據分別比對到同物種參考基因組
這項研究的意義遠不止于狐貍。保護生物學家利用遺傳數據來決定該保護哪些種群，如何設計繁殖計劃，以及瀕危物種是否存在近親繁殖的風險。如果遺傳圖譜失真，那么這些決定可能會站不住腳。
“維護全球生物多樣性不僅僅是為了拯救動物本身，”Mooney談道。“生物多樣性支撐著干凈水源、糧食安全和氣候穩定。如果保護計劃基于不完整或有偏差的遺傳信息，我們將面臨物種管理失當的風險，進而削弱人類賴以生存的自然系統。”
這些發現也呼應了人類遺傳學研究的一個教訓：多年來，人類參考基因組主要來自少數個體，限制了跨人群的研究。近期人們正在努力構建能反映人群多樣性的參考基因組。
研究人員認為，解決方案是投資構建物種特異性的參考基因組。盡管組裝高質量的基因組序列成本高昂，而且近99%的物種仍然缺乏此類圖譜，但其回報可能是巨大的。
對于尚未建立參考基因組的物種，Mooney及其團隊提出采用新型計算方法，并構建可以全面反映物種多樣性的高質量基因組，以此來降低研究偏差。
“我們并不是說所有物種都會像灰狐一樣受到影響，” Mooney說。“但我們的研究表明，風險確實存在，而且可能會誤導你。”
參考資料
[1] Reference genome choice compromises population genetic analyses
